Blake kende zijn grootste successen als acteur in de jaren 1970. Hij vertolkte toen onder meer de rol van politieman Tony Baretta in de televisieserie Baretta. Daarnaast trok hij ook de aandacht met de film In Cold Blood (1967), waarin hij een moordenaar speelde. In Lost Highway, een film van David Lynch uit 1997, speelde hij zijn laatste rol.

Blake haalde daarna wel nog de voorpagina’s met een opvallend moordproces. In 2002 werd hij gearresteerd als verdachte voor de moord op zijn vrouw Bonny Lee Bakley. Drie jaar later werd hij door de jury vrijgesproken wegens gebrek aan bewijs. In een burgerlijke zaak werd hij later wel schuldig bevonden en veroordeeld tot het betalen van miljoenen dollars schadevergoeding aan de familie van Bakley.

Blake is, volgens een verklaring van zijn nicht, thuis in Los Angeles overleden aan hartziekte, omringd door familie.